重点实验室“硒-免疫平衡与健康”研究团队在硒调节免疫的研究上取得重要进展

 2021年8月20日，民大医院“硒-免疫平衡与健康”研究团队的最新学术成果“Selenium-GPX4 axis protects follicular helper T cells from ferroptosis”（硒-硒蛋白GPX4功能轴保护滤泡辅助性 T细胞免于铁死亡）在国际顶级免疫学期刊Nature Immunology（自然杂志子刊，影响因子：25.606）在线发表。该研究创新性阐明了硒蛋白GPX4特异性调控滤泡辅助性 T（TFH）细胞稳态的新机制，并首次证实补硒可通过上调T细胞内GPX4水平促进TFH细胞功能，显著提高健康人群接种疫苗后的抗体分泌水平。

图1 民大医院“硒-免疫平衡与健康”研究团队最新学术成果在Nature Immunology在线发表

 湖北省恩施州是全球唯一独立硒矿床所在地，被命名为“世界硒都”，硒与人体健康日益受到各界关注。为有效开发利用硒资源，造福人类健康，2016年底，湖北民族大学附属民大医院邀请澳大利亚免疫学家余迪牵头在风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室设立“硒-免疫平衡与健康”研究团队，配备先进研究仪器，加强国内外科研团队合作，探索硒在感染，炎症，肿瘤一系列免疫相关性疾病中的机制、作用与意义。本研究就是研究由民大医院与澳大利亚昆士兰大学、华中科技大学同济医院、山东省科学院、复旦大学华山医院、上海交通大学仁济医院等共同合作完成首个原创性重大成果。得到了国家自然科学基金项目、湖北省卫生健康联合基金项目、山东省自然科学基金重大基础研究项目及泰山学者项目等课题的资助。

 TFH细胞是 CD4+ T 细胞的一个独特亚群，其主要作用是辅助B细胞建立生发中心反应，从而产生高亲和力抗体参与体液免疫应答。疫苗接种是目前预防病毒感染最有效的策略之一，其核心是诱导TFH细胞介导的体液免疫应答，产生保护性抗体及免疫记忆。然而，目前临床上仍没有有效方法调控TFH细胞，究其原因是维持TFH细胞稳态机制不明。因此明确TFH细胞分化及死亡机制是开发新型疫苗，提高疫苗保护力的关键。

 2017年团队初步发现人群补硒可特异性激活TFH细胞功能，而对其他T细胞亚群无显著性影响。这个有趣的现象提示研究者，硒与TFH细胞亚群存在某种神秘的关联，可能是解密硒调控免疫功能的突破点。研究者进一步发现，TFH细胞存在一种不同于其他T细胞亚群的新型死亡方式-铁死亡（ferroptosis），TCR和PD-1/L1共刺激信号是诱发TFH细胞内脂质ROS水平显著上升、从而发生铁死亡的关键因素。研究证实，硒蛋白GPX4是清除生物膜上脂质ROS的主要蛋白酶，是铁死亡至关重要的调节枢纽。研究者在T细胞特异性缺失GPX4小鼠模型中发现，GPX4缺陷小鼠体内TFH细胞数量和比例均显著低于正常小鼠，导致B细胞功能缺陷，无法产生高亲和力保护性抗体。

图2 透射电镜下看到TFH细胞内皱缩和损伤的线粒体，显出铁死亡特征 (图片来源于Nature Immunology)

 补硒能有效提高T细胞内GPX4水平。基于对机制的研究，研究者设计了一项补硒干预人群疫苗接种效果的临床试验。60名健康成年志愿者被随机分成补硒组和对照组。30天的补硒（200 μg硒/天）或正常饮食后，所有志愿者接种当季流感疫苗。研究人员发现补硒显著上调免疫细胞中的GPX4水平，进一步激活TFH细胞功能。更重要的是，补硒显著促进了疫苗接种后的中和抗体滴度。

图3 补硒提升流感疫苗的保护性抗体的产生 (图片来源于Nature Immunology)

 重点实验室张浩、杨朝晖、邓军、夏燕、袁林、余迪等六位博士参与了本课题的研究。